赋能精准碱基编辑：我国科学家建立基于 AlphaFold3 接触概率的 AI 框架 ContactSeek

IT之家 7 月 25 日消息，北京大学生命科学学院发布博文，宣布其伊成器课题组于 7 月 22 日联合在《自然》（Nature）发表论文， 提出基于 AlphaFold3 接触概率的 AI 框架 ContactSeek。 该论文名为《Precise DNA base editing using AlphaFold3-based contact modelling》，由北京大学生命科学学院、基因功能研究与操控全国重点实验室、核糖核酸北京研究中心 伊成器 课题组与华东师范大学生命科学学院 李大力 课题组共同发表。 研究团队整合 AlphaFold3 预测的接触概率（contact probability，CP）与高通量测序获得的脱靶编辑信息，开发了 AI 驱动的 ContactSeek 框架。 AlphaFold3 是由谷歌旗下 DeepMind 推出的人工智能模型，主要用于预测蛋白质三维结构。更新版本还可分析蛋白质与核酸、以及多分子复合物的相互作用。 该框架系统识别 Cas 蛋白和脱氨酶中决定编辑特异性的关键氨基酸残基，并据此工程化改造碱基编辑工具，显著提升了编辑特异性，为实现基因编辑工具的精准性设计提供了新范式。 ContactSeek 框架示意图 研究团队指出，碱基编辑器已是基础研究和疾病治疗的重要工具，但在保持高编辑活性的同时降低脱靶活性，一直是基因编辑领域的核心问题。 团队使用 AlphaFold3 预测在靶位点与脱靶位点的 DNA-RNA-蛋白质三元复合物，比较两类复合物的互作差异。 图 2. AlphaFold3 的预测流程示意图。AlphaFold3 首先对输入序列进行特征表示（representation），再根据特征表示生成预测的结构和接触概率矩阵。 研究发现，AlphaFold3 生成的部分结构预测结果，未直接反映碱基错配带来的构象变化；但其输出的 contact probability，CP（接触概率）可灵敏捕捉变化。 CP 用于表示任意两个氨基酸或核苷酸残基处于邻近位置的可能性，数值可用于判断残基间是否存在相互作用。 团队基准测试显示，CP 可反映单碱基对错配引发的局部构象变化，也可响应单个氨基酸突变带来的互作变化。 图 3. AlphaFold3 对脱靶位点复合物的预测。 （a）为结构预测，可观察到红色箭头所指的错配碱基，在结构预测中仍然保持正常配对状态。 （b）为该脱靶位点复合物错配核酸链之间的 CP 相对于在靶位点复合物的变化，可观察到错配区域的 CP 值明显下降。 在此基础上，研究团队整合 CP 与高通量脱靶编辑数据，构建 ContactSeek（接触搜索）框架，解析脱靶复合物与在靶复合物的互作差异，并定位影响碱基编辑特异性的关键氨基酸位点。 基于这一框架，团队鉴定出一 ...

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